关键词:
6-巯基嘌呤
急性淋巴细胞白血病
液相色谱-串联质谱法
巯嘌呤代谢
药品不良反应
摘要:
目的分析急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患儿应用6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的药品不良反应(ADR),探讨6-MP代谢产物浓度与ADR的关系。方法采用回顾性研究方法,选取新乡医学院第一附属医院2019年4月至2024年2月接受维持治疗且发生ADR的ALL患儿共76例,用液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)检测患儿采集血液中6-MP代谢产物的浓度,结合患儿的不良反应分析6-MP代谢产物浓度与ADR的关系。结果76例ALL患儿中,低危组占比最高(48.68%),高危组占比最低(18.42%);大多数患儿接受CCLC-2018方案治疗(92.11%),仅少数采用CCCG-2015方案(7.89%)。其中,男患儿数量(50例,65.79%)多于女患儿数量(26例,34.21%)(χ^(2)=7.613,P<0.05)。76例ALL患儿中,1~6岁的患儿数量(53例,69.74%)多于7~14岁患儿数量(23例,30.26%)。76例患儿均完成至少3周的口服药物治疗,患儿的连续用药天数在2个疗程或以上共65例(85.53%);连续用药天数在1个疗程的患儿仅有11例(14.47%)。在用药剂量方面,服用50 mg·m^(-2)巯嘌呤片联合20 mg·m^(-2)甲氨蝶呤片的患儿共有42例(55.26%);而服用65 mg·m^(-2)巯嘌呤片联合20 mg·m^(-2)甲氨蝶呤片的患儿共有34例(44.74%)。52例(68.42%)因ADR或血象波动(如白细胞<2.0×10^(9)/L)曾短暂停药(≤3 d),后恢复用药;24例(31.58%)患儿出现细胞毒性而减少用药量。在服用6-MP治疗期间,ALL患儿发生的148例次ADR中,Ⅰ级不良反应77例次(52.03%),Ⅱ级不良反应45例次(30.41%),Ⅲ级不良反应22例次(14.86%),Ⅳ级不良反应4例次(2.70%)。ADR中以血液系统疾病(35.81%)及皮肤反应(24.32%)为主,通过血常规、肝肾功能等检查诊断22例(28.95%)发生骨髓抑制,13例(17.11%)出现肝功能损害,2例(2.63%)肾脏排泄功能减弱。测定6-MP代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides,6-TGNs)和6-甲基巯基嘌呤(6-methylmercaptopurine,6-MMP)浓度后发现,发生骨髓抑制和肝功能损害前后的6-MP、6-TGNs、6-MMP浓度[发生骨髓抑制前后(3.26±0.85)mg·L^(-1)、(0.52±0.10)mg·L^(-1),(0.36±0.12)mg·L^(-1)、(2.87±0.95)mg·L^(-1),(0.28±0.09)mg·L^(-1)、(1.57±0.45)mg·L^(-1);发生肝功能损害前后(3.15±0.87)mg·L^(-1)、(1.02±0.21)mg·L^(-1),(0.42±0.14)mg·L^(-1)、(1.31±0.45)mg·L^(-1),(0.31±0.10)mg·L^(-1)、(2.03±0.25)mg·L^(-1)]比较差异均有统计学意义(t=15.016、-12.295、-13.185、8.581、-6.809、-23.032,均P<0.05)。脱发患儿的6-MP代谢情况正常,两种代谢产物(6-TGNs、6-MMP)的浓度在脱发组与非脱发组之间的差异无统计学意义(t=-1.956、-1.467,均P>0.05);肾功能排泄减弱时,患儿6-MP代谢正常,且两种代谢产物(6-TGNs、6-MMP)的浓度在肾功能损害组与非损害组之间的差异无统计学意义(t=-1.961、-0.105,均P>0.05)。发生ADR的76例患儿中,67例(88.16%)在暂停给药或对症治疗后症状缓解,另外7例患儿病情恢复较慢,经过进一步治疗后逐步改善,2例(2.63%)患儿因白细胞和中粒细胞数严重下降并发脓毒血症死亡。结论本研究中ALL患儿以男性为主,且年龄多集中在1~6岁,常见ADR有骨髓抑制、脱发、肝损害。6-TGNs浓度与骨髓抑制相关,6-MMP浓度与肝功能损害相关,而两者均与脱发无关,肾功能影响较小但应引起重视,临床上可密切关注药物监测。