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关键词： Cancer   Immunology   Microenvironment  

摘要： Radiotherapy (RT) can stimulate anti-cancer T cell responses, and cytokines, notably interleukin-2 (IL-2), are necessary for optimal T cell function and memory. However, timing and IL-2 receptor (IL-2R) bias of IL-2 signals are ill-defined. Using image-guided RT in a mouse colon cancer model, we observed single high-dose (20 Gy) RT transiently upregulated IL-2R alpha (CD25) on effector CD8+ T cells, facilitating the use of CD25-biased IL-2 immunotherapy. Timed administration of CD25-biased IL-2 treatment after RT favored intratumoral expansion of CD8+ T cells over regulatory T cells, which resulted in comparable anti-tumor effects as with RT plus IL-2R beta (CD122)-biased IL-2 immunotherapy. Moreover, intratumoral CD8+ T cells of animals receiving combined IL-2R-biased IL-2 and RT showed reduced markers of exhaustion. These combination treatments affected both primary irradiated and distant non-irradiated tumors and achieved durable responses. We demonstrate that timed IL-2R subunit-biased IL-2 immunotherapy synergizes with single high-dose RT to achieve potent anti-cancer immunity.

关键词： 赖氨酸特异性去甲基化酶1   前列腺癌   白细胞介素17通路   基质金属蛋白酶13  

摘要： 目的：本研究旨在阐明赖氨酸特异性脱甲基酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)在去势抵抗性前列腺癌（prostate cancer,PCa）中的作用及分子机制。方法：通过利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库进行生物信息学分析，探索LSD1在PCa中的差异表达和预后情况；为了构建雄激素非依赖性（androgen-independent,AI）细胞系，对PCa雄激素依赖细胞系LNCap进行雄激素剥夺处理，敲低LSD1观察细胞变化，并用LSD1抑制剂处理雄激素非依赖前列腺癌PC-3细胞系（Prostate Cancer-3 cell line,PC-3）；构建PCa原位瘤模型探究LSD1抑制对去势治疗敏感性的影响；最后通过转录组测序、实时荧光定量聚合酶链式反应（Realtime fluorescence quantitative PCR,qPCR）和蛋白质印迹技术（Western blot,WB）和染色质免疫沉淀（chromatin Immunoprecipitation,ChIP）实验探索机制。结果：LSD1在TCGA-PCa及去势抵抗性PCa中明显上调，高表达患者生存期短，且在LNCap-AI细胞中表达高于LNCap细胞，敲低LSD1可抑制细胞恶性行为、提高凋亡水平，LSD1抑制剂能抑制PC-3细胞恶性行为，抑制LSD1可提高PCa对去势治疗的敏感性，LSD1敲低降低基质金属蛋白酶13(Matrix Metalloproteinase13,MMP13)的表达、抑制白细胞介素17(interleukin 17,IL17)信号通路，并通过调节MMP13基因启动子区域组蛋白H3第9位赖氨酸（histone H3 lysine 9,H3K9）的甲基化水平调控其表达。结论：LSD1通过调节MMP13基因启动子区域H3K9的甲基化水平控制MMP13表达，进而影响IL-17信号通路，在前列腺癌去势抵抗性进程中发挥重要作用。

关键词： T淋巴细胞亚群   慢性阻塞性肺疾病急性加重期   老年   短期预后   再住院  

摘要： 目的 评价T淋巴细胞亚群分布对老年AECOPD病人短期预后和出院后1年内再次住院的预测价值。方法 回顾性分析2022年1月-2023年9月在我院住院治疗的104例老年AECOPD患者的临床资料,根据预后情况分为预后良好组和预后不良组,根据出院后1年内再住院情况分为再住院组和非再住院组。比较各组的一般资料以及T淋巴细胞亚群水平,并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析T淋巴细胞亚群对老年AECOPD患者短期预后及1年内再住院的预测效能。结果 单因素分析显示预后良好组血清CD8+百分比明显低于预后不良组,CD3+、CD4+百分比以及CD4+/CD8+显著高于预后不良组（P<0.05）;再住院组血清CD8+百分比明显高于非再住院组,CD3+、CD4+百分比以及CD4+/CD8+显著低于非再住院组（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示CD3+、CD4+是影响AECOPD患者短期预后及1年内再住院的潜在因素（P<0.05）。ROC分析显示CD3+和CD4+预测预后不良的AUC分别为0.751 （95%CI:0.659～0.843）和0.737（95%CI:0.632～0.842）,最佳预测值分别为63.25%和35.61%;CD3+和CD4+预测1年内再住院的AUC分别为0.870（95%CI:0.801～0.938）和0.635 （95%CI:0.527～0.743）,最佳预测值分别为63.25%和38.48%。结论 CD3+和CD4+对AECOPD患者短期预后和1年内再住院有一定的预测价值,CD3+预测效能更高。

关键词： D-二聚体   白细胞介素-5   重症肺结核   预后   预测价值  

摘要： 目的 检测重症肺结核患者血清D-二聚体（D-D）、白细胞介素-5（IL-5）的水平,并探讨其在重症肺结核患者预后评估中的应用价值。方法 选取本院96例在2020年6月-2023年6月期间收治的重症肺结核患者为重症组,重症肺结核患者入院治疗28d后依据预后情况分为预后良好组（n=57）,预后不良组（n=39）。另选同期于本院治疗的96例轻症肺结核患者为轻症组。采用酶联免疫吸附测定法检测所有患者血清D-D、IL-5水平;对比预后不良组和预后良好组一般资料;构建Logistic回归模型分析影响重症肺结核患者预后结局的潜在因素;绘制受试者工作特征（Receiver operating characteristic,ROC）曲线评估血清D-D、IL-5水平在预测重症肺结核患者预后方面的效能。结果 重症组患者血清D-D、IL-5水平均高于轻症组（P<0.05）;预后不良组肺部感染评分（CPIS）评分、血清D-D、IL-5水平均显著高于预后良好组（P <0.05）;IL-5、DD水平升高、CPIS评分升高均为重症肺结核患者预后不良的危险因素（P <0.05）;血清D-D、IL-5水平、CPIS评分单独预测重症肺结核患者不良预后的AUC分别为0.847（95%CI:0.759～0.913）、0.843（95%CI:0.755～0.910）、0.842（95%CI:0.754～0.909）,血清D-D、IL-5水平联合预测重症肺结核患者不良预后的AUC为0.942 （95%CI:0.874～0.979）,二者联合优于血清D-D (Z二者联合-D-D=1.992,P=0.046)、IL-5 (Z二者联合-IL-5=2.007,P=0.045)、CPIS评分(Z二者联合-CPIS评分=2.063,P=0.039)单独预测价值。结论 D-D、IL-5水平在重症肺结核患者血清中均升高,二者水平变化与重症肺结核患者预后不良显著相关,且二者联合在预测重症肺结核预后不良方面展现出更高效能,可作为预测重症肺结核患者预后的生物标志物。

关键词： 狂犬病人免疫球蛋白   国家药品抽检   质量评价  

摘要： 目的 评价国内上市不同企业生产的狂犬病人免疫球蛋白的质量状况。方法 对13家生产企业50批次狂犬病人免疫球蛋白依据法定质量标准进行检验，同时开展了狂犬病抗体效价、比活性及效价稳定性、质量可比性及可能引起不良反应的影响因素［免疫球蛋白A（immunoglobulinA，IgA）残留量、渗透压］等4个方面的探索性研究。对检验及探索性研究所得的结果进行统计分析，综合评价狂犬病人免疫球蛋白的质量现状。结果 50批样品的合格率为100%。采用细胞法测定狂犬病抗体效价，通过半数有效量(medianeffectivedose，ED50)法计算，结果为101～237 IU·mL-1。比活性结果为0.88～2.78 IU·mg-1蛋白质。成品透光率结果为92.3%～98.7%，热稳定性试验后样品透光率结果为3.1%～97.5%，IgA残留量结果为5～1 017 μg·mL-1，渗透压结果为118～858 mOsmol·kg-1，企业间差异明显。亚可见微粒结果为每毫升13 406～2 185 154个，两家企业显著较高。结论 本品总体质量状况较好。但不同企业间产品的透光率、亚可见微粒、IgA 残留量、渗透压等指标上有较大差异，值得进一步关注。质量标准需进一步完善，可对狂犬病抗体效价增订统计分析要求。

关键词： MT: Regular Issue   adenovirus   high-capacity vectors   dendritic cell   gene therapy   cancer vaccination   tumor vaccination   targeted transduction   lymph node   IL-2v   IL-21  

摘要： Adenoviral vectors demonstrate encouraging clinical outcomes for B and T cell vaccines. With such approaches, multiple payloads can be delivered, beyond the antigen itself. Nevertheless, the human adenoviral vector serotype C5 (HAdV5) exhibits limited transduction efficiency to dendritic cells (DCs), therefore necessitating very high viral loads. Targeting antigen-presenting cells (APCs) has remained challenging. To solve this problem, we developed a versatile platform that employs modular retargeting adapters to enhance transduction of specific cell types, including challenging host cells. By rational design, we constructed a dual-adapter for DC-SIGN and CD11c and demonstrate successful targeting of HAdV5 to human and murine DCs. Our in vivo characterization highlights improved and specific transduction of DCs in draining lymph nodes. Moreover, a tumor vaccination study demonstrates the advantageous co-expression of T cell stimulatory cytokines (interleukin [IL]-2v or IL-21) locally in lymph nodes alongside a potent tumor antigen. Lymph node-directed gene therapy at significantly reduced vector loads may circumvent systemic toxicity of stimulating payloads. Our proposed low-dosage DC-targeted vaccine may offer an effective solution for patients and potentially minimize adenovirus-related side effects. The robust immunogenicity of HC-HAdV5, with its large coding capacity (37 kbp DNA), opens up exciting possibilities for future therapeutic combination strategies.

关键词： 哮喘   白细胞介素-33   干扰素-γ   气道炎症   症状控制水平  

摘要： 目的：分析外周血单个核细胞白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、干扰素-γ(interferon-gamma,IFN-γ)与儿童哮喘气道炎症、症状控制水平的相关性及意义。方法：选取2022年11月至2024年12月郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院郑州儿童医院收治的105例哮喘患儿（哮喘组），选取同期健康体检儿童105例作为对照组。将哮喘组患儿根据症状控制水平分为控制组、未控制组。统计2组外周血单个核细胞IL-33、IFN-γ、气道炎症[嗜酸性粒细胞百分比（eosinophil percentage,EOS%）、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）、免疫球蛋白E(immunoglobulin e,IgE)]，分析外周血单个核细胞IL-33、IFN-γ与气道炎症、症状控制水平的相关性，并分析外周血单个核细胞IL-33、IFN-γ对哮喘症状控制水平的效应，受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析外周血单个核细胞IL-33联合IFN-γ预测哮喘控制水平的作用的影响及预测价值。结果：哮喘组IL-33、EOS%、FeNO、IgE[(36.19±4.20) ng/L、（18.65±0.91）%、（45.90±2.63） ppb、（275.68±20.39） IU/mL]高于对照组[（7.55±2.43） ng/L、（0.89±0.28）%、（5.77±1.94） ppb、（54.92±17.45） IU/mL],IFN-γ(52.72±16.18)ng/L低于对照组（90.15±20.77） ng/L(t=25.607、30.758、32.181、35.986、9.770,P<0.05);Pearson相关性分析显示，IL-33与EOS%、FeNO、IgE呈正相关（r=0.720、0.749、0.722,P<0.05）,IFN-γ与EOS%、FeNO、IgE呈负相关（r=-0.739、-0.703、-0.767,P<0.05）；未控制组IL-33(48.93±15.87) ng/L高于控制组（20.47±6.56） ng/L,IFN-γ(41.66±12.40) ng/L低于控制组（66.37±18.25） ng/L(t=11.515、8.234,P<0.05);IL-33(OR=1.398,95%CI=1.166～1.675)、IFN-γ(OR=0.421,95%CI=0.243～0.728)是症状控制水平的独立相关影响因素（P<0.05）;IL-33、IFN-γ与哮喘症状控制水平呈线性关系，其中IL-33为负向线性关系，IFN-γ呈正向线性关系；ROC分析显示，IL-33、IFN-γ预测哮喘控制水平的AUC分别为0.745(95%CI=0.651～0.825)、0.766(95%CI=0.673～0.843)；以R00为参照，R01、R10、R11亚组患儿哮喘控制不良的风险值OR(95%CI)分别为1.293(95%CI=1.056～1.582)、1.406(95%CI=1.133～1.744)、7.472(95%CI=5.062～11.029)(P<0.05);IL-33高表达+IFN-γ低表达对哮喘控制水平具有正相加交互作用，二者交互作用所占的比例为77.26%;IL-33联合IFN-γ预测哮喘控制水平的AUC为0.883(95%CI=0.806～0.938)，敏感度为82.98%，特异度为81.03%(P<0.001)，大于IL-33、IFN-γ(Z=2.409、2.030,P=0.016、0.042)。结论：外周血单个核细胞IL-33、IFN-γ水平与哮喘气道炎症反应、症状控制水平密切相关，为临床早期预测症状控制水平、针对性制定相应干预方案提供参考依据。

关键词： MT: Regular Issue   CAR-T cell therapy   mantle cell lymphoma   immunosuppressive macrophage   tumor microenvironment   interleukin-1 receptor antagonist  

摘要： CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells (CAR-T19) have shown remarkable success in B cell malignancies, but most patients relapse within 1-2 years. Here, we identified interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist (IL-1ra) as a mediator of M2-like macrophage-derived inhibition of CAR-T19 in mantle cell lymphoma (MCL), as well as a potential target to enhance CAR-T19 efficacy. In preclinical models that recapitulated interactions between tumor, macrophages, and T cells, we demonstrated that M2-derived IL-1ra impairs IL-1 signaling and functions of CAR-T19. These findings were validated using clinical samples from the ZUMA-2 trial that led to the FDA approval of CAR-T19 in MCL. Single-cell RNA sequencing of CAR-T19 products and baseline myeloid cells indicated downregulated IL-113 production, enriched immunosuppressive phenotypes, and IL-1ra upregulation in the non-responder monocytes, as well as impaired IL-113 signaling and T cell functions in the non-responder CAR-T19 products. Furthermore, our preclinical studies of IL-113 showed enhanced CAR-T antitumor activities. Collectively, these data present a potential role for IL-1 signaling and IL-1ra in CAR-T19 failure.

关键词： 曼氏血吸虫   循环阴极抗原   核酸适配体   指数富集配基的系统进化技术   重组原核蛋白  

摘要： 目的 筛选曼氏血吸虫循环阴极抗原（circulating cathodic antigen,CCA）特异性核酸适配体，并进行鉴定。方法 构建曼氏血吸虫循环阴极抗原的重组原核表达载体（pET-28a-CCA），诱导pET-28a-CCA蛋白表达并通过Ni-NTA柱纯化。十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分析pET-28a-CCA蛋白的表达情况。以pET-28a-CCA蛋白为靶标，进行指数富集配基的系统进化技术（systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX）筛选，利用荧光定量PCR监测分析每一轮文库富集情况。经过多轮加压筛选，获得的产物通过高通量测序分析、生物信息学分析，并采用微量热泳动技术表征测定候选核酸适配体与pET-28aCCA蛋白的结合亲和力，进行分子对接。结果 双酶切鉴定和测序结果显示，pET-28a-CCA重组质粒插入约为1 044 bp的CCA基因片段。SDS-PAGE电泳结果显示，pET-28a-CCA蛋白的相对分子质量（Mr）约为43 600;SELEX筛选结果显示，第13轮筛选文库达到最佳富集。根据测序结果筛选出的9条候选核酸适配体序列，经过MST检测，有7条候选核酸适配体与pET-28a-CCA蛋白有结合亲和力。TQ-apt1的吉布斯自由能最低（ΔG=-13.09 kcal/mol）,GC含量最高（59.20%）、熔解温度最高（102.3℃）以及G-四链体得分最高（15分），TQ-apt1与pET-28a-CCA蛋白的亲和力最高，解离常数为2.1 nmol/L。结论 成功获得了pET-28a-CCA蛋白的核酸适配体。

关键词： Fcγ受体   心血管疾病   免疫球蛋白  

摘要： Fcγ受体（Fragment crystallizable γ receptors， FcγRs）是免疫球蛋白G（immunoglobulin G， IgG）的受体，大部分表达于免疫细胞的表面，通过与IgG的Fc段结合形成免疫复合物发挥相关的生物学功能。FcγRs分为激活型和抑制型两类，在不同的细胞中发挥相似或相反的功能。在心血管疾病研究领域，越来越多的证据表明，免疫细胞及固有细胞中表达的FcγRs通过激活细胞内信号传导通路，进而调控多种细胞因子的分泌，参与心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的发生发展。本文对FcγRs的分类、功能及其在心血管疾病中的研究进展进行综述， 以期为心血管疾病的防治提供新的思路和方法。