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关键词： clinical trial   immune checkpoint inhibitors   melanoma   T cells   TNF  

摘要： Resistance to immune checkpoint inhibitors (ICI) in cancer patients is not fully understood, and predictive biomarkers are lacking. MELANF alpha (NCT03348891) is an open-label, prospective, multicenter cohort of 60 patients with advanced melanoma receiving ICI (bitherapy: ipilimumab + nivolumab;monotherapy: pembrolizumab or nivolumab). The primary objective was to evaluate whether changes in plasma TNF between baseline (W0) and week 12 (W12) identified patients with non-progressive disease at W12. Secondary and exploratory objectives were to assess the association between plasma TNF, tumor response, and changes in circulating T cells. Plasma TNF increased along therapy, but its W12/W0 fold change was not associated with non-progressive disease at W12. However, plasma TNF levels at W12 were significantly higher in non-responders than in responders across therapies (p = .0129). The remodeling of circulating T cell subpopulations was mostly triggered by bitherapy. Increased proportions of circulating central memory and effector memory CD8 T cells after bitherapy were positively and negatively associated with response to treatment, respectively. In this cohort, circulating T cells from responders and non-responders also displayed distinct molecular characteristics. Indeed, responders showed an increased proportion of CD8 T cells with low enrichment of TNF-related pathways and high cytotoxic potential, while non-responders displayed increased proportions of circulating CD8 EM T cells enriched for TNF-related pathways and directed toward cytokine expression. In conclusion, our study shows that elevated plasma TNF and enriched TNF pathways in T cells are associated with poorer clinical outcomes, reinforcing the notion that TNF may dampen ICI efficacy.

关键词： 母-胎免疫耐受   泛素化   免疫检查点   FBXo38   PD-1  

摘要： 目的探讨FBXo38通过介导PD-1泛素化降解调控妊娠免疫耐受的机制;方法流式细胞术分选复发性自然流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)患者及正常妊娠孕妇外周血及蜕膜组织中CD4^(+)T及CD8^(+)T细胞,qRT-PCR检测免疫细胞表面PD-1及FBXo38的RNA表达水平,Western印迹法检测其表面PD-1及FBXo38蛋白的表达;免疫共沉淀验证CD4^(+)T和CD8^(+)T表面PD-1与FBXo38之间是否存在相互作用;体外及体内实验观察IL-2对CD4^(+)T细胞表面PD-1及FBXo38在RNA和蛋白水平表达的影响;结果与正常妊娠组相比,URSA患者外周血及蜕膜组织CD4^(+)T及CD8^(+)T细胞表面PD-1及FBXo38的RNA表达水平无明显变化;URSA患者蜕膜组织CD4^(+)T表面PD-1蛋白表达水平明显下降,FBXo38蛋白表达水平明显升高;URSA患者蜕膜组织PD-1表达显著下降而FBXo38明显增加。两组患者CD8^(+)T表面PD-1与FBXo38蛋白表达水平在外周血和局部蜕膜组织中均无明显差异。Co-IP实验证实CD4^(+)T细胞表面存在FBXo38及PD-1的相互作用。IL-2在蛋白水平能增加FBXo38的表达,且能增加正常妊娠模型孕鼠的胚胎丢失率。免疫组织化学检测结果证实IL-2可诱导蜕膜局部组织FBXo38的高表达,同时抑制PD-1的表达。结论URSA患者蜕膜组织CD4^(+)T细胞表面PD-1的蛋白表达水平显著下降,同时FBXo38蛋白呈现高表达,这可能是IL-2通过调控FBXo38的表达介导PD-1的过度降解所致,但其具体机制尚待后续实验进一步证实。

关键词： 肺炎支原体   气道高反应性   白细胞介素   炎性反应   相关性  

摘要： 目的分析肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)感染伴气道高反应(airway hyperresponsiveness,AHR)患儿血清白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17的表达水平及临床意义。方法选取2022年6月-2024年4月南通市第一人民医院收治的120例MP感染肺炎患儿作为研究组,根据是否伴AHR分为AHR组(n=41)和非AHR(n=79),选取同期90例健康体检的儿童作为对照组,比较三组对象的基线资料、呼出气一氧化氮(FeNO)、潮气呼吸肺功能指标[达峰容积比(VPTEF/VE)、达峰时间比(TPTEF/TE)、吸呼比(TI/TE)]以及血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17水平差异,分析血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17与MP感染肺炎伴AHR患儿临床指标的相关性,采用logistic回归分析MP感染肺炎患儿伴AHR的独立影响因素,采用ROC曲线评估血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17对MP感染肺炎患儿伴AHR的诊断价值。结果AHR组、非AHR组和对照组之间白细胞(WBC)计数、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞(EOS)计数、血小板(PLT)总数、C反应蛋白(CRP)、Fe NO、VPTEF/VE、TPTEF/TE、TI/TE、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)比较差异有统计学意义(P<0.05);三组血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17水平比较差异有统计学意义(P<0.05);相关性分析显示,IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-17与WBC计数、中性粒细胞百分比、EOS计数、CRP、FeNO呈正相关(P<0.05),与VPTEF/VE、TPTEF/TE、TI/TE、FVC、FEV1呈负相关(P<0.05);二元logistic回归分析显示,中性粒细胞百分比[比值比(OR)=1.923,95%置信区间(CI):1.496~2.472]、EOS计数(OR=3.074,95%CI:1.228~7.693)、CRP(OR=2.382,95%CI:1.854~3.061)、FeNO(OR=1.931,95%CI:1.635~2.281)、VPTEF/VE(OR=0.294,95%CI:0.200~0.432)、TPTEF/TE(OR=0.358,95%CI:0.177~0.722)、TI/TE(OR=0.399,95%CI:0.221~0.722)、IL-4(OR=1.064,95%CI:1.019~1.111)、IL-5(OR=1.234,95%CI:1.095~1.390)、IL-6(OR=1.013,95%CI:1.001~1.025)、IL-13(OR=1.058,95%CI:1.005~1.113)、IL-17(OR=1.759,95%CI:1.293~2.393)、过敏史(OR=2.989,95%CI:1.058~8.447)与MP感染肺炎患儿伴AHR相关(P<0.05);ROC曲线结果显示,血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17诊断MP感肺炎患儿伴AHR的ROC曲线下面积分别为0.815、0.769、0.782、0.793、0.815,敏感度分别85.37%、75.61%、87.80%、75.61%、80.49%,95%CI分别为0.739~0.892、0.677~0.861、0.679~0.867、0.715~0.882、0.732~0.899。结论MP感染肺炎伴AHR患儿血清IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17水平异常升高,对于评估MP感染肺炎患儿发生AHR具有一定应用价值。

关键词： 皮肌炎   瘙痒症   胸腺基质淋巴细胞生成素   肺疾病,间质性   临床无肌病性皮肌炎  

摘要： 目的探讨皮肌炎(DM)和临床无肌病性皮肌炎(CADM)患者血清胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)水平与皮肤瘙痒及肺间质病变之间的联系。方法回顾性分析2019年2月至2022年3月上海交通大学医学院附属瑞金医院61例DM/CADM患者的临床资料, 纳入同期35例健康对照。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测DM/CADM患者血清TSLP以及抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体水平, 采用多因子流式检测试剂盒检测血清中12种细胞因子[干扰素(IFN)-α2、IFN-γ、白细胞介素(IL)-4、IL-5等]水平。使用视觉模拟评分评估DM/CADM患者的瘙痒程度, 利用GraphPad Prism 8.0.1和R(4.3.2)软件分析患者TSLP水平与皮损、炎症指标及肺间质病变严重程度的关系。结果 61例DM/CADM患者, 男18例(13例DM, 5例CADM), 女43例(30例DM, 13例CADM), 年龄(53.08 ± 14.97)岁, 病程(6.27 ± 4.27)个月。DM/CADM组与健康对照组性别、年龄分布差异均无统计学意义(均P > 0.05)。61例患者中, 15例(24.59%)抗MDA5抗体阳性, 31例(51.67%)伴间质性肺病(ILD), 其中11例伴急性/亚急性间质性肺炎(A/SIP)。61例患者VAS瘙痒评分3(0, 6)分, 20例(32.79%)无瘙痒, 11例(18.32%)轻度瘙痒, 17例(27.87%)中度瘙痒, 13例(21.31%)重度瘙痒。DM/CADM患者血清TSLP水平显著高于健康对照[91.0(34.6, 273.0)pg/ml比25.0(0.0, 83.5)pg/ml, Z = 1 502.50, P < 0.001]。DM/CADM患者血清TSLP水平与丙氨酸转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、红细胞沉降率以及血清铁蛋白水平之间呈显著正相关, 与VAS瘙痒评分、嗜酸性粒细胞(EOS)比例、EOS计数呈显著负相关(均P < 0.05)。抗MDA5抗体阳性患者血清TSLP水平显著高于MDA5抗体阴性患者[273.0(103.8, 2576.0)pg/ml比67.4(16.9, 218.7)pg/ml, P = 0.002]。合并A/SIP的患者血清TSLP水平显著高于不合并A/SIP的患者[390.0(168.2, 2869.6)pg/ml比67.5(21.8, 235.9)pg/ml, P < 0.001]。受试者工作特征曲线显示, 血清TSLP水平联合MDA5抗体检测对于DM/CADM患者合并A/SIP的预测价值(AUC = 0.922)比单独使用MDA5抗体(AUC = 0.831)或TSLP(AUC = 0.824)更高。结论 DM/CADM患者血清TSLP水平显著高于健康对照, 其中抗MDA5抗体阳性患者以及合并A/SIP的患者血清TSLP水平更高。TSLP水平与多种反映病情活动度的指标具有相关性, 血清TSLP水平联合MDA5抗体对于A/SIP的预测价值高于单独使用MDA5抗体或血清TSLP水平。

关键词： 配对免疫球蛋白受体B   神经炎症   炎性小体   痛性糖尿病周围神经病变  

摘要： 目的:探讨配对免疫球蛋白受体B(paired immunoglobulin-like receptor B,PIRB)在痛性糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)中的作用及其潜在机制,特别关注其在神经炎症和炎性小体活化中的作用。方法:将小鼠按简单随机抽样方法随机分为4组:假手术组(Sham)、模型组(DPNP)、模型+PIRB阴性对照组(DPNP+AAV control)、模型+PIRB腺相关病毒组(DPNP+PIRB),每组8只。采用腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)构建小鼠DPNP模型,并通过血糖升高及机械性痛觉过敏确认模型的成功建立。使用免疫印迹和qRT-PCR评估DPNP小鼠脊髓组织中PIRB的表达水平。通过鞘内注射腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)降低小鼠脊髓中PIRB的表达以进一步研究其作用。采用qRT-PCR检测神经炎症标志物(如IL-1β、IL-6、TNF-α),使用免疫印迹检测NF-κB p65的水平,并通过免疫印迹和免疫组化观察NLRP3炎性小体成分的变化。结果:与Sham组相比,DPNP组小鼠出现显著机械性痛觉过敏,并观察到PIRB的蛋白和mRNA表达水平均显著上调(P<0.05)。通过AAV介导的PIRB敲低实验中,结果显示DPNP+PIRB组小鼠机械性痛觉过敏减轻(P<0.05),并且神经炎症标志物(IL-1β、IL-6、TNF-α)的表达减少。此外,DPNP+PIRB组较DPNP+AAV control组的NF-κB p65和NLRP3炎性小体成分(如Caspase-1、GSDMD和IL-1β)的表达也显著降低。结论:PIRB可能通过调节神经炎症和激活NLRP3炎性小体在DPNP的发展中发挥了关键作用,抑制PIRB的表达可以减轻痛觉过敏现象并减少神经炎症。

关键词： 噬菌体展示技术   RhE抗原   红细胞同种免疫   小分子多肽   胎儿/新生儿溶血病  

摘要： 目的通过采用噬菌体展示技术鉴定与RhE抗原特异性结合的小分子多肽,为小分子多肽免疫预防RhE同种免疫提供理论基础。方法人工合成具有RhE抗原特异性氨基酸的1条多肽(FLWMFWPSVNSPLLR-SPIQRKNA)作为靶目标,利用噬菌体展示技术,将随机噬菌体十二肽库与人工合成的多肽进行体外筛选,通过2轮体外筛选和单克隆噬菌体ELISA鉴定后,进行扩增纯化。对阳性噬菌体克隆进行测序,推导出与RhE抗原特异结合的外源性多肽氨基酸序列,通过抗体抑制实验鉴定与RhE抗原特异性结合的靶向多肽。结果利用噬菌体随机12肽库对靶多肽进行2轮淘选结果显示,与靶多肽特异性结合的噬菌体明显富集。从富集的噬菌体中随机挑取96个噬菌体克隆进行ELISA检测,结果显示23个与靶多肽有较好亲和力的阳性克隆,再次经过ELISA验证,其中13个噬菌体克隆的检测结果与初次鉴定结果一致,提示这些克隆与靶蛋白具有较好的亲和力。将上述13个噬菌体克隆扩增,提取单链DNA测序分析,翻译获得5条氨基酸序列:THDRNNTPVWRF,TPYETIFDPRTS,TFWQMSADTQAL,AASSTLSIYPPR和SHDTRSPFTWGR。与抗-E抗体的竞争性抑制实验结果显示5个噬菌体展示肽与抗-E均具有竞争性抑制作用。结论基于噬菌体展示技术成功地鉴定出与RhE抗原特异性结合的5个小分子多肽,可能为将来小分子多肽预防HDFN提供研究基础,也为预防RhE抗原同种免疫提供新思路。

关键词： B淋巴细胞肿瘤   (68)Ga-Pentixafor   PET   研究进展  

摘要： B淋巴细胞增殖性疾病和肿瘤在第5版《WHO造血与淋巴系统肿瘤分类》中被归为独立类别,该分类为不同类型B淋巴细胞肿瘤的研究和临床管理奠定了新的框架。^(68)Ga-Pentixafor PET显像不仅为低葡萄糖代谢特征的B淋巴细胞肿瘤的诊断与分期提供了重要的辅助手段,同时通过揭示潜在的分子靶点,推动了诊疗一体化新技术的开发。本文主要综述了^(68)Ga-Pentixafor PET在部分B淋巴细胞肿瘤中的应用进展,包括其在诊断、分期和疗效监测中的最新研究结果,这些研究进展为患者的风险分层、治疗前评估及后续随访提供了新的可能性。

关键词： 阿尔茨海默病   白细胞介素-1β   白细胞介素-18   白细胞介素-33  

摘要： 目的探讨血清IL-1β、IL-18及IL-33水平在阿尔茨海默病(AD)患者中的表达及临床意义。方法去收集87例AD患者(AD组)和45例健康体检者(对照组)的临床资料,采用ELISA法检测两组血清IL-1β、IL-18及IL-33水平,采用Pearson相关检验分析AD组血清IL-1β、IL-18及IL-33水平的相关关系,多因素logistic回归分析AD发生的影响因素,绘制ROC曲线评估血清IL-1β、IL-18及IL-33水平对AD发生的诊断效能。比较AD组中34例轻度认知功能障碍患者(轻度组)和53例中重度认知功能障碍患者(中重度组)血清IL-1β、IL-18及IL-33水平。结果AD组血清IL-33水平低于对照组,血清IL-1β、IL-18水平高于对照组(P<0.01)。AD组血清IL-1β水平与血清IL-18水平呈正相关(r=0.646,P<0.05),而血清IL-1β、IL-18水平均与血清IL-33水平呈负相关(r=-0.506和-0.296,P<0.05)。血清IL-1β、IL-18水平升高是AD发生的独立危险因素,而血清IL-33水平升高是其独立保护因素(P<0.01)。血清IL-1β、IL-18及IL-33水平单独或联合检测对AD发生的诊断效能确切(P<0.01),其中联合检测诊断AD发生的AUC为0.968,取最佳截断值为25.18时,对应的灵敏度为86.20%,特异度为97.78%。中重度组血清IL-1β、IL-18水平高于轻度组,而血清IL-33水平低于轻度组(P<0.01)。结论AD患者血清IL-1β、IL-18水平升高,而血清IL-33水平降低,血清IL-1β、IL-18及IL-33水平是AD发生的影响因素,三者联合检测对AD发生的诊断价值更高。

关键词： UIO-66   Enrichment   Selective adsorption   Photocatalysis   Fenton-like reaction   4-CP  

摘要： Persistent organic pollutants (POPs) represent a significant environmental and health risk due to their high toxicity, persistence, strong accumulation potential, and adverse effects on human health. 4-Chlorophenol (4CP), a type of POP, has low catalytic efficiency at low concentrations and is easily interfered with by other pollutants, making its degradation challenging. A new "recognition-enrichment-in-situ degradation" strategy is introduced to selectively remove chlorophenols from contaminated aqueous environments. In this study, ionic liquids were incorporated into the UIO-66 framework as active sites for selective adsorption. 4-CP contains phenolic hydroxyl groups and exhibits high polarity. The dispersive interactions between 4-CP and ionic liquids, along with hydrogen-bonding interactions between the Tf2N anion and the hydroxyl groups of 4-CP, enhance the selective enrichment of 4-CP within the nanocavities of the metal-organic frameworks (MOFs). Fe3+ was then introduced, enabling in-situ degradation of 4-CP through photo-induced generation of free radicals and cavities from H2O2 catalyzed by Fe-IL@UIO-66. The results indicated that the adsorption capacity of IL@UIO-66 for 4-CP reached 53 %, significantly higher than that for five other organic pollutants. The adsorption capacity of IL@UIO-66 for 4-CP reached 509.5 mg g- 1, 49.9 % greater than that of the original UIO-66. The degradation efficiency of 4-CP by Fe-IL@UIO-66 increased from 61 % to 81 %, and after four cycles, the material retained a catalytic activity with a degradation efficiency of 64.2 %. This study provides valuable insights into the recognition-enrichment-in-situ catalytic strategy for treating low-concentration, highly toxic wastewater.

关键词： 带状疱疹后神经痛   肾阳虚型   NF-κB   温针灸   夹脊穴  

摘要： 目的探索温针灸夹脊穴对带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)大鼠的疗效及其对核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路的调控作用。方法将75只SD雄性大鼠随机分为对照组(Control组,n=15)和造模组(Model组,n=60)。Model组大鼠予以甲巯咪唑片溶液进行灌胃造模,检测大鼠血浆中环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)表达水平。继而于Model组大鼠右后趾蹼皮下注射50μL重组水痘-带状疱疹病毒(VZV)悬液制备肾阳虚PHN模型,造模成功后再均分为4组(各15只):肾阳虚PHN组(SYXP组)、抑制剂组(NAC组)、温针灸组(WZJ组)和温针灸+抑制剂组(NWZ组),干预15 d后不同时间点检测大鼠疼痛行为学,并检测IL-1β、IL-18、NF-κB p65、iNOS、TNF-α表达水平。结果与Control组比较,Model组大鼠血浆中cGMP水平显著升高、cAMP/cGMP下降、造模前后体质量增长幅度显著性降低(P<0.05);实验11~18 d,与SYXP组比较,WZJ组、NAC组、NWZ组大鼠缩足潜伏期(PWL)和缩足阈值(PWT)呈上升趋势(P<0.05),脊髓中NF-κB p65、iNOS、TNF-α、IL-1β表达水平和血清中IL-1β、IL-18的表达水平下降(P<0.05),且NWZ组效果优于WZJ组。结论温针灸夹脊穴改善了VZV诱导的肾阳虚PHN大鼠模型神经炎症和疼痛行为,作用机制可能与其抑制NF-κB信号通路激活,下调下游炎症因子表达水平有关。