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关键词： phrenic motor neuron death   breathing   respiration   plasticity   astrocyte   rat model  

关键词： 神经疼痛   白细胞介素1β   丝裂原活化蛋白激酶14   脑源性神经营养因子  

摘要： 目的探究白细胞介素-1β(IL-1β)对小鼠坐骨神经选择性分支损伤(SNI)模型背根神经节(DRG)中p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路的作用。方法建立小鼠SNI模型,以假手术(Sham)组作为对照。用Von Frey丝检测SNI术后第1、3、5、7、10和14天小鼠机械性缩足阈值(MWT);定量PCR方法检测IL-1βmRNA水平;Western blot方法检测术后第7和14天DRG中磷酸化p38 MAPK(p-p38 MAPK)、总p38 MAPK(t-p38 MAPK)、BDNF蛋白的表达。小鼠鞘内注射IL-1β抑制剂IL-1ra和p38 MAPK抑制剂SB203580,检测IL-1βmRNA、p-p38 MAPK、BDNF表达以及MWT。结果与Sham组相比,SNI组术后各时间MWT均明显下降(F=12.51~22.75,P<0.01),在术后第7和14天IL-1βmRNA和p-p38 MAPK、BDNF蛋白的表达明显增加(F=8.56~52.69,P<0.05)。与SNI组相比,SNI+IL-1ra组和SNI+SB203580组术后第7和14天的p-p38 MAPK和BDNF蛋白、IL-1βmRNA表达显著降低(F=8.56~52.69,P<0.05),MWT升高(t=2.43~8.80,P<0.01)。结论抑制IL-1β可以调节p38 MAPK和BDNF信号通路,从而减轻SNI诱导的神经病理性疼痛。

关键词： 慢性阻塞性肺疾病   中性粒细胞   淋巴细胞   C反应蛋白   频繁急性加重  

摘要： 目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、C反应蛋白/白蛋白比值(CRP/ALB)水平对频繁急性加重的预测价值及剂量-效应关系。方法选取2021年7月—2022年7月我院COPD患者153例,随访1年根据患者急性加重情况分稳定组(n=55)、急性加重组(n=39)、频繁急性加重组(n=59),同期体检健康者51例作为对照组。比较4组血NLR、CRP/ALB水平。多因素COX回归分析COPD患者频繁急性加重的影响因素,受试者工作特征(ROC)曲线分析血清NLR、CRP/ALB水平评估COPD患者频繁急性加重的价值。限制性立方样条图分析血清NLR、CRP/ALB水平与COPD患者频繁急性加重的剂量-效应关系。结果对照组、稳定组、急性加重组、频繁急性加重组血NLR、CRP/ALB水平依次升高(P<0.05);NLR、CRP/ALB是COPD患者频繁急性加重的独立危险因素,长期家庭氧疗是COPD患者频繁急性加重的独立保护因素(P<0.05);NLR、CRP/ALB联合评估COPD患者频繁急性加重的AUC值为0.849,大于NLR、CRP/ALB单独评估;NLR(χ^(2)=20.730,P<0.001),CRP/ALB(χ^(2)=19.931,P<0.001)与COPD患者频繁急性加重存在非线性剂量-效应关系,两条曲线均大致呈“J”形,当NLR>4.50,CRP/ALB>3.40时,NLR(β=0.893,95%CI=1.389~4.294,P<0.001),CRP/ALB(β=0.973,95%CI=1.451~4.826,P<0.001)与COPD患者频繁急性加重风险呈正相关。结论COPD患者血清NLR、CRP/ALB水平与频繁急性加重关系密切,存在独立的“剂量-效应”关系,可为临床评估频繁急性加重风险提供参考。

关键词： IVIG   溃疡性结肠炎   肠道炎症   肠道屏障   紧密连接蛋白  

摘要： 目的探讨静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobuin,IVIG)对葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的溃疡性结肠炎(UC)小鼠模型的治疗作用。方法将C57BL/6小鼠随机分为Control组(对照组)、DSS组(模型组)及DSS+IVIG组(治疗组)。DSS组和DSS+IVIG组采用小鼠自由饮用含3%DSS的饮用水建立DSS结肠炎模型。在建模过程中,DSS+IVIG组给予IVIG尾静脉注射给药(1 g/kg/2d),DSS组给予生理盐水尾静脉注射给药(1 g/kg/2d)。每天观察小鼠症状、记录体重并计算疾病活动指数(disease activity index,DAI)。实验结束后,HE(苏木精-伊红)染色观察结肠组织病理学变化及炎性细胞浸润,PAS(过碘酸雪夫)染色定量杯状细胞数量。Luminex法检测血清中TNF-α、IL-6和MMPs等炎性相关因子水平;western blot和qRT-PCR分别检测紧密连接蛋白(ZO-1、Occludin、Claudin-3)的蛋白表达及mRNA水平。结果DSS诱导小鼠体重减轻、腹泻、便血、DAI评分增加、结肠长度缩短。与DSS组相比,加入IVIG之后小鼠DAI评分显著降低(P<0.001),结肠长度增加(P<0.001)、黏膜炎性细胞浸润及病理损伤减少(P<0.001)、杯状细胞数量增加(P<0.05),炎性相关因子TNF-α、IL-6、IL-6R、MMP2、MMP3和Chitinase3like1水平(均P<0.05)降低。Western blot及qRT-PCR结果显示,IVIG显著上调ZO-1、Occludin和Claudin-3的蛋白表达及ZO-1和Occludin的mRNA水平(均P<0.05)。结论IVIG可通过抑制TNF-α、IL-6和MMPs等炎性相关因子的病理性释放,及恢复肠道屏障的完整性,对结肠炎产生保护效应。

关键词： 感染后咳嗽   气道高反应性   气道损伤   芩百清肺浓缩丸   TNF-α/NLRP3/Caspase-1信号通路  

摘要： 目的观察芩百清肺浓缩丸(芩百)对感染后咳嗽(PIC)大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)/半胱氨酶天冬氨酶特异性蛋白酶(Caspase-1)信号通路的影响进而减轻气道高反应性。方法40只SD健康雄性大鼠随机分为空白组、模型组、芩百组、阳性组,烟熏联合LPS溶液鼻滴法及辣椒素溶液雾化吸入建立模型,观察大鼠咳嗽次数;ELISA法测定血清及支气管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α含量;HE染色观察肺组织病理改变;RT-qPCR及Western blotting测定肺组织中NLRP3、Caspase-1表达。结果与模型组比较,芩百组咳嗽次数显著降低(P<0.01),血清及BALF中TNF-α含量显著降低(P<0.01);支气管上皮损伤及炎性反应显著改善;肺组织中NLRP3 m RNA水平及蛋白表达均显著降低(P<0.01),Caspase-1 mRNA水平、蛋白表达显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论芩百清肺浓缩丸能显著减轻PIC大鼠的气道高反应性,其作用机制可能与TNF-α/NLRP3/Caspase-1信号通路有关。

关键词： 聚乙二醇干扰素   乙型肝炎e抗原   乙型肝炎病毒   CD8阳性T淋巴细胞  

摘要： 目的观察经聚乙二醇干扰素-α-2b(PEG-IFN-α-2b)治疗后,HBeAg阴性慢性HBV感染者HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞活性的变化。方法纳入2020年4月—2022年6月于新乡医学院第一附属医院、空军军医大学唐都医院就诊的HBe Ag阴性慢性HBV感染者53例,予以PEG-IFN-α-2b(180μg/周,皮下注射)抗病毒治疗,研究终点为HBsAg阴转(疗程<48周)或48周(疗程≥48周),分别选取基线和研究终点外周血单个核细胞,检测外周血T淋巴细胞计数,酶联免疫斑点试验检测分泌穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ的HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞频数。选择HLA-A^(*)02限制性患者17例,纯化CD8^(+)T淋巴细胞,建立HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞与Hep G2.2.15细胞直接接触和间接接触共培养系统,通过检测上清中乳酸脱氢酶水平计算Hep G2.2.15细胞死亡率,检测上清中HBV DNA水平、毒性分子和细胞因子分泌,流式细胞术检测凋亡配体表达,评估HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞的杀伤功能。符合正态分布的计量资料2组间比较采用成组t检验或配对t检验,不符合正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验或Wilcoxon秩和检验。结果研究终点时,HBsAg阴转率为30.19%(16/53)。外周血T淋巴细胞计数(CD3+、CD4+、CD8^(+)T淋巴细胞)在基线和研究终点时的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。研究终点时,患者分泌穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ的HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞频数较基线显著升高(U=177.50,t=11.90,U=186.50,P值均<0.001),发生HBsAg阴转的患者分泌穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ的HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞频数亦显著高于未发生HBsAg阴转的患者(U=120.50,t=2.73,U=121.50,P值均<0.01)。在直接接触和间接接触共培养系统中,研究终点时HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞均可诱导Hep G2.2.15细胞上清中HBV DNA显著下降(P值均<0.001),IFN-γ和TNF-α分泌水平显著升高(P值均<0.05),但仅在直接接触共培养系统中HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞诱导Hep G2.2.15细胞死亡比例升高(13.62%±3.27%vs 11.39%±2.40%,t=2.27,P=0.030),穿孔素和颗粒酶B分泌水平亦升高(t=72.50,U=52.50,P值均<0.05)。在直接接触和间接接触共培养系统中,发生HBsAg阴转的患者HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞较未发生HBsAg阴转的患者诱导HBV DNA下降水平均更显著(P值均<0.05),IFN-γ和TNF-α分泌水平均升高(P值均<0.05)。结论PEG-IFN-α-2b治疗HBe Ag阴性慢性HBV感染者可获得较高的HBsAg阴转率,HBV特异性CD8^(+)T淋巴细胞活性显著增强,且与HBsAg阴转密切相关。

关键词： 脓毒症   急性肾损伤   炎性标志物   细胞因子   死亡风险  

摘要： 目的:探讨合并严重急性肾损伤的脓毒症患者外周血复合炎性标志物及血清T细胞因子特征及联合预测患者预后的价值。方法:选取2022年6月—2024年7月在衡水市第二人民医院急诊科收治的合并严重急性肾损伤的脓毒症患者195例作为研究组,另外选择同期治疗的50例脓毒症患者作为单纯脓毒症组、行体检的50例健康人作为对照组。研究组患者根据28 d内是否死亡划分为死亡组(49例)和存活组(146例)。对比不同组患者间一般人口学资料、外周血复合炎性标志物[中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)、全身炎症反应指数(systemic inflammatory response index,SIRI)]及血清T细胞因子[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-17、IL-35]水平的差异。通过单因素、多因素logistic回归分析评价单因素分析中P<0.05的指标与合并严重急性肾损伤的脓毒症患者短期死亡的相关性;通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)、曲线下面积(area under the curve,AUC)评价各危险因素独立及联合预测合并严重急性肾损伤的脓毒症患者短期死亡的效能;通过校准曲线和决策曲线(decision curve analysis,DCA)评价联合预测模型的拟合度和净收益。结果:研究组患者NLR、PLR、SII、SIRI、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-35均显著高于单纯脓毒症组和对照组(P<0.05),死亡组患者SOFA评分、APACHEⅡ评分、SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35均显著高于存活组(P<0.05);单因素及多因素logistic回归分析提示SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35均与合并严重急性肾损伤的脓毒症患者短期死亡存在显著相关性(P<0.05);ROC曲线分析表明SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35独立及联合预测合并严重急性肾损伤的脓毒症患者短期死亡风险的AUC均较高(P<0.05)。Delong检验表明联合预测AUC显著大于SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35独立预测的AUC(Z=3.664、3.451、4.013、3.448、3.378,P<0.05)。校准曲线分析表明基于SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35的联合预测模型拟合度较好(Hosmer-Lemeshow,P=0.481),DCA分析提示二者联合预测在阈值概率0~0.850均可提供最大净收益。结论:合并严重急性肾损伤的脓毒症患者SII、SIRI、IL-1、IL-17、IL-35水平较高均与短期死亡风险密切相关,基于上述指标的预测模型在辅助判断合并严重急性肾损伤的脓毒症患者短期死亡风险中具有较高价值。

关键词： 补体系统蛋白质类   IgA肾病   发病机制   治疗策略   补体C3   新药研发  

摘要： IgA肾病(immunoglobulin A nephropathy,IgAN)发病人群年轻,部分患者可发展成终末期肾病,造成严重的家庭社会负担,而且目前临床治疗中,IgAN特异性药物急缺。随着近些年疾病认知、药物发现和药物开发技术的发展,IgAN迎来了被攻克的希望。目前公认的IgAN发病机制为“四重打击”学说,其中补体系统对于IgAN的发生发展有重要的生物学作用。此文首先简要介绍了补体系统的基本概念、结构组成、激活途径、功能及相关药物开发进展,随后详细分析了IgAN发病机制及补体系统在其中的作用,以及基于补体系统治疗IgAN的策略和新药研究开发进展,最后对补体系统药物在治疗IgAN中的前景和挑战进行了展望。

关键词： 慢性难愈合创面   白细胞介素-17A   重组牛碱性成纤维细胞生长因子   创疡再生医疗技术  

摘要： 目的 探讨创疡再生医疗技术对慢性难愈合创面大鼠血清白细胞介素-17A (IL-17A)表达水平的影响。方法 采用随机数表法将100只大鼠随机分为对照组、急创组、慢创组、再生组及贝复新组,每组20只。对照组大鼠备皮后不建立创面模型;急创组大鼠建立急性创面模型,并应用生理盐水治疗;慢创组、再生组及贝复新组大鼠建立慢性难愈合创面模型,并分别应用生理盐水、创疡再生医疗技术、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶(简称贝复新)治疗,对比各组大鼠创面愈合情况、组织形态学变化及血清IL-17A表达水平。结果 建模后第3、 5、 7、 14天,急创组、再生组、贝复新组大鼠创面愈合率均明显高于慢创组(第3天:q=16.840、11.141、 23.322,P均<0.001;第5天:q=33.802、 26.763、 33.101,P均<0.001;第7天:q=51.710、 49.384、45.901,P均<0.001;第14天:q=66.672、 63.772、 66.963,P均<0.001);建模后第3、 5天贝复新组大鼠创面愈合率明显高于再生组(q=12.183、 6.338,P均<0.001),而第7、 14天两组间无明显差异(q=3.486、3.189,P=0.104、 0.151)。建模后第7、 14天,慢创组大鼠创面组织内仍可见炎症细胞浸润,而急创组、再生组、贝复新组大鼠创面组织内均可见新生毛细血管生长。建模后第3、 5、 7、 14天,对照组大鼠血清IL-17A水平无明显变化,且除第3天再生组与对照组间无明显差异(q=3.478,P=0.140)外,其余时间急创组、慢创组、再生组、贝复新组均明显高于对照组(第3天:q=8.157、 9.462、 8.455,P均<0.001;第5天:q=11.891、16.431、 10.490、 12.451,P均<0.001;第7天:q=28.910、 42.440、 30.230、 29.940,P均<0.001;第14天:q=5.881、 9.295、 7.688、 6.879,P均<0.001);建模后第7天,再生组、贝复新组大鼠血清IL-17A水平均明显低于慢创组(q=12.211、 12.493,P均<0.001);建模后第5、 7、 14天,再生组与贝复新组间大鼠血清IL-17A水平均无明显差异(q=1.955、 0.284、 0.809,P=0.645、 0.999、 0.978)。结论 创疡再生医疗技术可通过下调IL-17A的表达水平促进大鼠慢性难愈合创面愈合。

关键词： 糖尿病   慢性肾脏病   中性粒细胞/淋巴细胞比值   NHANES数据库  

摘要： 目的基于大样本数据,探究中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)与糖尿病患者肾功能指标估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的相关性。方法基于2009-2014年美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)数据库中确诊糖尿病患者的资料进行横断面分析。比较合并/未合并慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者的NLR差异,并采用Pearson相关性分析和多元线性回归模型分析NLR与eGFR的相关性。结果共纳入857例糖尿病患者,其中合并CKD 190例(22.2%),未合并CKD 667例(77.8%),且与后者比较,前者的NLR显著升高(2.94±1.69比2.36±1.98,P<0.001),eGFR显著降低[(43.54±12.79)mL/(min·1.73 m^(2))比(92.50±18.20)mL/(min·1.73 m^(2)),P<0.001]。按NLR四分位数分组分析后发现,随NLR增大,糖尿病患者eGFR逐渐下降[Q1组:(87.05±24.93)mL/(min·1.73 m^(2));Q2组:(83.68±24.98)mL/(min·1.73 m^(2));Q3组:(83.10±26.26)mL/(min·1.73 m^(2));Q4组:(72.55±28.15)mL/(min·1.73 m^(2));P<0.001]。Pearson相关性分析显示,NLR与eGFR呈弱负相关(r=-0.15,P<0.001)。多元线性回归模型校正混杂因素后表明,NLR与糖尿病患者eGFR存在独立的负相关性(OR=0.403,95%CI:0.210~0.772,P=0.006)。结论NLR与糖尿病患者的eGFR呈负相关,具有反映糖尿病患者肾功能下降及CKD风险的潜在价值。