关键词:
NGS
人类白细胞抗原
DPA1
DPB1
连锁
造血干细胞移植
摘要:
目的建立人类白细胞抗原(HLA)DPA1~DPB1连锁预测模型, 并采用非血缘异基因造血干细胞移植供受者的临床资料和随访数据验证, 探讨该预测模型对判断移植预后的临床应用价值。方法回顾性研究。基于NetMHCⅡpan的人工神经网络算法、实验室已建立的中国人群DPA1~DPB1连锁单体型数据库、最新国际免疫遗传学/人类白细胞抗原(IPD-IMGT/HLA)数据库公布的序列已知的DPA1~DPB1氨基酸FASTA数据, 建立47种DPA1~DPB1连锁模型。采用基于杂交捕获文库构建法的二代测序技术, 对2016年1月至2021年9月间在苏州大学附属第一医院血液科进行无关供者造血干细胞移植的250对供受者进行HLA-A、-B、-C、DRB1、DQB1、DQA1、DRB3/4/5、DPB1、DPA1(9个位点)HLA基因分型检测。回顾性分析移植供受者的HLA分型数据和临床资料, 验证及预测采用模型分析的DPA1~DPB1连锁可允许错配与不可允许错配对移植预后的影响。采用Kaplan-Meier 法Log-Rank检验比较不同组间总生存(OS)率的生存曲线;采用竞争风险模型比较不同组之间Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病和非复发死亡(NRM)的累积发生率。采用ROC曲线下面积比较建立的预测模型与T细胞表位(TCE)模型的预测性能。结果根据氨基酸的亲水与疏水特性不同将模型分为Ⅰ~Ⅳ型:Ⅰ型P1~P8位疏水型加P9位亲水型6种, Ⅱ型为疏水型17种, Ⅲ型为两亲型9种, Ⅳ型为亲水型15种。按预测模型将供受者DPA1相合、DPB1错配病例分为P1相合或不相合者, 与DPA1和DPB1全相合者比较发现, P1不相合患者2年OS率为75%(12/16)比96.2%(25/26)(χ^(2)=4.13, P=0.04), NRM率为4/16比0(χ^(2)=7.05, P<0.01);而P1相合的患者与DPA1和DPB1全相合者相比, 2年OS率和NRM率差异无统计学意义(P>0.05)。本文建立的预测模型与DPB1 的TCE模型相比, 预测移植后2年OS率的ROC 曲线下面积更大(Z=0.71, P=0.48)。在供受者DPA1和DPB1均错配的病例中, 与DPA1和DPB1全相合者比较, P1相合或不相合者2年OS率均降低, NRM均升高, 且P1不相合者较相合者预后更差。结论基于高通量二代测序技术建立DPA1~DPB1连锁预测模型, 可用于预测HLA-DP错配对移植OS和NRM的影响, 且预测性能优于TCE模型。