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关键词： 细菌纤维素   两亲性纳米胶束   胰岛素   口服   降血糖  

摘要： 胰岛素口服给药方式备受瞩目,具有方便、安全、患者依从性高等优势,符合药物自然释放。然而直接口服会遇到酶降解、肠上皮细胞外排等问题,导致生物利用度低。纳米胶束载药系统为解决这一难题提供了新途径,利用天然高分子材料制备纳米载体,具有成本低廉、易于修饰、安全性高、生物相容性好等特点。本论文以天然多糖高分子材料细菌纤维素为原料,经化学改性后得到一种具有能透过细胞膜磷脂并兼具抗P-gp外排作用的细菌纤维素基两性离子胶束,通过自组装方法负载胰岛素,构建口服胰岛素纳米胶束。此纳米胶束具有较高的包封率和载药量,良好的缓释释放的作用,能最大程度上被血液吸收而起到良好的降血糖效果,提高胰岛素的口服生物利用度。体外细胞和体内安全性评价证实纳米胶束无任何毒副作用。主要研究结果如下: （1）通过分子对接研究多酚类化合物透过细胞膜磷脂具有抗P-gp外排的作用机制。对多酚类化合物与P-糖蛋白之间的亲和力进行分子对接验证。结果表明光甘草定与P-糖蛋白的结合能为-4.73 kcal/mo L,结合能力最强,与P-糖蛋白主要的氨基酸残基LYS-272形成氢键,距离为2.1?。经过量化计算获得细菌纤维素、45种多酚类化合物、DMSO优化后的空间几何构型。采用真实溶剂类导体屏蔽模型（COSMO-RS）计算了细菌纤维素与多酚类化合物的平均相互作用能ΔE、σ-profile、σ-surfaces及σ-potentials。对比结果发现:细菌纤维素与光甘草定的平均相互作用能为-43.477kcal/mo L,有较强的亲和力,光甘草定分子中羟基上的H原子作为氢键供体与细菌纤维素中羟基上的O原子紧密结合,产生氢键。综合选择光甘草定作为疏水端与细菌纤维素相结合构建两性离子胶束载药体系。 （2）通过化学修饰法,将丁二酸酐修饰疏水性光甘草定接枝于细菌纤维素上作为疏水端,水溶性椰油酰胺磷酸酯甜菜碱作为亲水端偶联到细菌纤维素上,构建细菌纤维素基两性离子胶束载体。FTIR和1H-NMR结果表明,成功通过化学结合方式构建两性离子胶束载体。通过XRD、DSC和TG证实载体为无定形态,临界胶束浓度为0.0049mg/m L。在细胞毒性中,浓度为1-500μg/m L的两性离子胶束载体与LLC细胞共同孵育后,细胞活力在90%以上。表明两亲性胶束载体无明显毒副作用,适用于作为药物载体系统。 （3）胰岛素口服纳米胶束是利用超声空化自组装法所完成的。通过单因素优化法计算出具有最高包封率和载药量的口服纳米胶束,最终确定最佳载药条件为:当胰岛素水溶液p H为2.0,BP-BC-GLD的浓度为1 mg/m L,INS的浓度为2 mg/m L,BP-BC-GLD与INS的比例是10:3,超声功率是180 W,超声时间是25 min,测得胰岛素口服纳米胶束包封率为80.58%,载药量为16.88%。利用FTIR、SEM、TEM对载药前后胶束的形貌和结构分析,证实INS成功负载,载药前后的粒径分别为110 nm和226 nm,Zeta电位分别是-21±1.3 m V和-25±2.1 m V。从XRD、DSC和TG结果可以看出,载药后纳米胶束呈无定形态。 （4）对BP-BC-GLD-INS纳米胶束进行体内外功能评价。通过BP-BC-GLD-INS口服纳米胶束在模拟胃肠道环境释放24 h时后的累积释放量分别为14.20%和22.02%,明显低于胰岛素原药,表明纳米胶束延长药物在胃肠道环境的滞留时间而有利于被肠上皮细胞吸收,以致于胰岛素口服纳米胶束对STZ诱导的糖尿病大鼠治疗效果显著。糖尿病大鼠24 h后的血糖值为7.8 mmo L/L,接近正常范围,表明胰岛素口服纳米胶束具有药物缓释释放的作用,是由于纳米胶束能克服体内多重屏障,提升药物溶血几率,使口服生物利用度提高了3.26倍。通过H&E染色显示胰岛素原药和口服胰岛素纳米胶束高剂量组的心、肝、脾、肠和肾均没有明显损伤,进一步证实口服胰岛素纳米胶束生物安全性高,对于研究胰岛素口服纳米制剂具有广阔的应用前景。

关键词： 第一性原理计算   碱金属离子电池负极材料   碱土金属离子电池负极材料   联苯烯基材料   密度泛函理论  

摘要： 锂离子电池的推广加速了移动通信、电动汽车和能源储存等行业的进步。碳基材料因其多样的结构、丰富的资源、出色的电化学稳定和良好导电性成为多种金属离子负极材料的候选。目前,商用的锂离子负极材料主要为石墨,它具有较大的比容量(372 m Ah·g-1)、较低的放电电压（0.04-0.20 V）和良好的循环稳定性,能较好满足人们的需求。此外,它也能用作钾离子电池负极材料,不过性能相对一般。然而随着离子电池和储能行业的快速发展,传统石墨负极材料性能的局限性和锂资源的稀缺性问题日益凸显,探索新的负极材料和可以替代锂离子电池的新型储能设备成为当前研究的热点。因此,除锂离子以外的其它碱金属离子和碱土金属离子电池引起了研究人员的兴趣。2021年,实验上成功合成了一种新型的二维碳单质材料——联苯烯网络（二维联苯烯）。由于其独特的结构和性质,研究预测它具有包括作为离子负极材料在内许多应用潜力。然而,二维材料在充放电循环中的巨大体积变化和不稳定的固体电解质界面（SEI）使其在应用中具有极大挑战。寻找类似石墨的新型范德瓦尔斯层状结构从而实现对石墨局限性的突破也许是更为现实和更有作为的技术路线。 本文利用基于密度泛函理论的第一性原理计算设计了由单层二维联苯烯通过范德瓦尔斯（vdW）堆叠得到的vdW层状体相联苯烯石（biphenylite）。计算了该材料作为碱金属和碱土金属离子电池负极材料的离子传输速率、理论比容量以及平均开路电压等电化学性能。此外,还深入探讨了离子嵌入过程中该材料框架出现褶皱的原因。本文主要研究内容与结果如下: （1）系统研究了Li、Na和K离子在联苯烯石的各种堆叠模式中的嵌入情况,确定了最稳定的AA堆叠结构,并计算了它的电子性质以及作为碱金属离子电池负极材料的电化学性能。vdW层状体相联苯烯石呈现金属性,从而具有优异的导电性。电化学性能的计算结果表明,该材料内有四个稳定的Li/Na/K离子嵌入位点,并且Li/Na/K在vdW层状体相联苯烯石中具有优良的离子传输性能,其迁移能垒仅有0.30 e V、0.28e V和0.17 e V。vdW层状体相联苯烯石作为锂离子电池（LIBs）/钠离子电池（SIBs）/钾离子电池（PIBs）电极材料的理论比容量分别为744 m Ah·g-1、372 m Ah·g-1和372m Ah·g-1,相应的开路电压为0.90-0.36 V、0.681-0.681 V和1.099-0.822 V。并且嵌入前后的体积膨胀较石墨负极而言较小,分别为10%、22%和46%。此外,对大量锂离子嵌入时引起二维联苯烯骨架结构的褶皱化畸变进行了探究,即高浓度的Li嵌入通过化学激活的褶皱变形和BPN碳骨架的滑动,增强了其自身包括结合强度和容量等方面的储能效果。结果表明vdW层状体相联苯烯石具有作为通用型高性能碱金属离子电池负极材料的潜力,全面超越了目前商用的代表石墨。 （2）计算了vdW层状体相联苯烯石作为碱土金属离子电池负极材料的电化学性能。计算结果表明,该材料内有三个稳定的Ca/Sr/Ba离子嵌入位点,并具有0.47 e V、0.26 e V和0.37 e V的迁移能垒。vdW层状体相联苯烯石作为钙离子电池、锶离子电池和钡离子电池的理论比容量都为744 m Ah·g-1,显著高于商业锂离子电池中的石墨负极(372 m Ah·g-1),对应的低开路电压分别为0.740-0.683 V、0.977-0.556 V和0.806-0.655V。嵌入前后也未发生严重的体积膨胀,分别为25%、36%和48%。除此之外,我们也讨论了Ca/Sr/Ba嵌入vdW层状体相联苯烯石时引起的碳骨架结构的褶皱化畸变,随着碱土金属离子的嵌入通过化学激活的褶皱变形增强了其自身的离子结合能力。结果表明,vdW层状体相联苯烯石同样具有作为高性能碱土金属离子电池负极材料的潜力。 综上,由于具有良好的导电性、出色的结构稳定性、新颖碳骨架结构和特殊的离子存储机制带来的优异电池性能指标,联苯烯石是一种可广泛应用于包括碱金属和碱土金属等常见金属离子电池的通用型负极材料,具有广阔的应用前景。

关键词： 两性离子聚合物   聚多巴胺   黏液穿透   pH微环境  

摘要： 黏膜给药由于具有无创性、患者依从性高以及高效便捷等诸多优势,近年来受到广泛关注。黏膜药物的高效递送需要其快速穿透黏膜表面的黏液屏障,被下游组织摄取并利用。因此,设计具有黏液穿透能力的纳米载体对提高黏膜药物的生物利用度至关重要。 两性离子聚合物具有优异的抗蛋白吸附能力,能够有效防止黏液中粘蛋白的黏附,被认为是一种有潜力的高效跨黏液穿透型材料。然而,由于两性离子单体结构内阴阳离子种类不同,部分两性离子聚合物呈现出pH敏感的特性。针对不同途径的黏膜给药,如口服、吸入和直肠给药等,药物所接触的黏膜组织pH微环境也有所不同。对于pH敏感的两性离子聚合物,pH微环境对其跨黏液屏障能力的影响也尚不明确。 在本论文中,我们制备了一组等电点约为5.6的两性离子聚多巴胺修饰的二氧化硅纳米颗粒（SiNPs-PDA）,利用多粒子追踪技术和体内黏膜组织模型对SiNPs-PDA在pH为3.0、5.6和7.0的黏液环境中的扩散行为进行分析。体外研究发现,在pH为5.6的黏液中,SiNPs-PDA的均方位移（）约为在pH为3.0或7.0的黏液中的3倍,有效扩散系数(Deff)和异质性指数（α）分析也证明了SiNPs-PDA在pH与其等电点相匹配的黏液环境中（pH=5.6）表现出最佳的穿黏能力。此外,通过构建小鼠体内胃、小肠和肺部颗粒分布模型,对SiNPs-PDA在酸性、微酸性及中性的真实黏液环境中的扩散行为进行表征,发现SiNPs-PDA表现出与体外实验一致的pH依赖性的体内穿黏行为。经一系列生物物理机制分析发现,SiNPs-PDA的黏液穿透行为是由粘蛋白与颗粒之间的疏水、静电以及氢键相互作用共同介导的。 本研究揭示了两性离子聚多巴胺纳米材料的pH介导的跨黏液屏障行为,为两性离子聚合物作为纳米载体在不同黏液微环境下的应用提供了指导,同时也为两性离子材料作为目标黏膜部位的药物或疫苗载体提供了合理的设计策略。

关键词： 白内障   干眼   0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)   聚乙二醇滴眼液  

摘要： 目的:通过对比研究0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)与聚乙二醇滴眼液治疗合并轻中度干眼的年龄相关性白内障患者行超声乳化吸除联合人工晶体植入术(phacoemulsification combined with intraocular lens,Phaco+IOL)后眼表的变化,探讨0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)在白内障术后干眼的治疗作用,从而为年龄相关性白内障合并轻中度干眼患者术后的治疗提供进一步指导。 方法:选取2022年11月至2023年3月在遂宁市中心医院眼科中心接受Phaco+IOL手术的年龄相关性白内障患者60例(60眼),且术前均合并轻中度干眼。采取随机数字表法将这些患者分为两组:试验组有30例(30眼),对照组有30例(30眼)。术后两组患者除常规治疗药物保持一致外,在术后第一天,试验组额外加0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)滴术眼,1次1滴,每天2次;对照组额外加聚乙二醇滴眼液滴术眼,1次1滴,每天4次,均持续治疗3个月。在术前、术后1周、术后1月和术后3月分别对两组患者的泪液分泌试验(schirmerⅠtest,SIt)、非接触式泪膜破裂时间(noninvasive break up time,NIBUT)、角膜荧光素染色评分(corneal fluorescence staining score,CFS)以及眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)问卷进行观察和分析。 结果:两组患者的基本信息比较无显著差异(P>0.05)。术前两组患者NIBUT、SIt、CFS评分、OSDI评分比较无显著差异(P>0.05)。组内比较:术后1周时试验组和对照组NIBUT、SIt均较术前显著下降且差异有统计学意义(均P<0.05)。术后1月时较术后1周均有提升,试验组NIBUT高于术前水平而对照组仍低于术前水平,两组SIt均高于术前水平。至术后3月时,两组实验对象NIBUT、SIt均较术前明显升高,差异有统计学意义(均P<0.05);术后1周时试验组和对照组CFS评分和OSDI评分均较术前显著增高且差异有统计学意义(均P<0.05)。术后1月时较术后1周均有下降,两组CFS评分低于术前水平但OSDI评分仍高于术前水平。至术后3月时,两组实验对象CFS评分和OSDI评分均较术前明显降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。组间比较:术后1周两组患者NIBUT、SIt、CFS评分、OSDI评分同时期比较无显著差异(P>0.05)。术后1月及术后3月,试验组NIBUT、SIt较对照组明显升高,差异具有统计学意义(均P<0.05)。术后1月,两组CFS评分、OSDI评分同时期比较无显著差异(P>0.05),术后3月,试验组CFS评分、OSDI评分较对照组明显降低,差异具有统计学意义(均P<0.05)。 结论:(1)白内障超声乳化吸除联合人工晶体植入术会加重干眼患者眼表结构和功能的损伤;(2)对于合并轻中度干眼的年龄相关性白内障患者,术后使用0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)相较于聚乙二醇滴眼液更能有效地促进眼表功能的恢复。因此,0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)在治疗白内障术后干眼方面展现出更优的疗效,为临床治疗提供了新的选择。

关键词： 微流控芯片   可逆键合   PMMA   CO2激光  

摘要： 在微流控芯片的加工中,键合通常是必不可少的芯片制备环节。随着近年来微流控技术在生物学、医学、化学等领域的应用愈加广泛,传统的不可逆键合方法已难以满足应用需求。在此背景下,可逆键合微流控芯片的制备已成为愈加重要的研究方向。微流控芯片的可逆键合技术可实现芯片基板与盖板的多次键合与重复使用,降低制造与使用成本,提高键合操作的容错率。更为重要的是在生物和医学领域,可逆键合技术可实现对微流道或反应室内反应完成后组织和细胞的回收,以开展后续的实验研究。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）作为微流控芯片最常用的材料之一,目前针对PMMA基材的可逆键合微流控芯片研究较少,缺乏较为系统的可逆键合体系,现有可逆键合方法流程复杂,效率低,质量较差。因此,本文将对PMMA微流控芯片的制备及可逆键合方法进行研究。 本文首先研究激光烧蚀PMMA微流道的加工参数,以此制备基板与盖板,然后分别通过低温可逆键合方法、高温可逆键合方法和光引发可逆键合方法制备多种类型的PMMA微流控芯片,探究各可逆键合方法所制备微流控芯片的可行性、键合效果和解粘效果。具体研究内容如下: （1）CO2激光烧蚀PMMA微流道加工技术研究。使用CO2激光烧蚀方法加工PMMA基材,首先分析CO2激光烧蚀PMMA基材的加工原理,然后分别探究CO2激光在单光束和连续面扫描两种模式中不同加工参数（加工功率、加工速度）所对应的微流道轮廓尺寸,深入分析加工参数对微流道深度、宽度和深宽比的影响,为PMMA微流控芯片的制备提供研究基础。 （2）PMMA微流控芯片的低温可逆键合技术研究。借助聚甲基丙烯酸丁酯（PBMA）作为中间层实现PMMA微流控芯片的可逆键合:首先在PMMA板材上制备PBMA涂层,并对涂层进行检测,然后设计制备液滴微流控芯片、浓度梯度微流控芯片和生物相容性测试微流控芯片,验证低温可逆键合方法的可行性与可靠性。最后对可逆键合性能进行探究,通过拉伸键合强度测试从而确定最佳热压键合参数,测试压力破坏强度,并讨论实际实验过程中所呈现的解粘效果和涂层残留情况。 （3）PMMA微流控芯片的高温可逆键合技术研究。借助聚氨酯高温解粘胶带作为中间层实现PMMA微流控芯片的可逆键合:首先对聚氨酯高温解粘胶带的表面润湿性进行测试,然后设计制备液滴微流控芯片和生物相容性测试微流控芯片对高温可逆键合方法进行应用验证。最后通过拉伸键合强度测试探究最佳压力键合参数,测试压力破坏强度和不同加热时间后的解粘效果。 （4）PMMA微流控芯片的光引发可逆键合技术研究。借助紫外光解粘胶带作为中间层实现PMMA微流控芯片的可逆键合:首先对紫外光解粘胶带的表面润湿性和光学特性进行测试,然后设计制备液滴微流控芯片、混合微流控芯片和生物相容性测试微流控芯片,对光引发可逆键合方法进行实验应用。最后测试拉伸键合强度和压力破环强度,探究不同紫外曝光时间后的解粘情况及胶体残留。

关键词： 薄壁粮仓   施工过程   风险评价   组合赋权   云模型  

摘要： 民为国基，谷为民命。确保粮食安全、提高粮食储备能力能够有效提高应对突发风险能力，实现更高层次的国家安全系统保障，对于保障国民经济平稳运行具有重大意义。随着国家对于粮食安全及粮食仓储的不断重视，粮食仓储工程建设迎来了新一轮的投资高潮，各地兴建、改建、扩建粮食仓储工程项目陆续落地实施，粮食仓储工程建设规模进入高峰期。对于大直径薄壁粮仓工程，仓壁一般采用滑模施工，仓顶锥壳采用钢桁架安装等施工工艺，均属于超过一定规模的危险性较大工程，施工过程中安全事故多发。　　为进一步科学系统的分析粮食仓储工程施工各个阶段的风险控制，降低事故发生率，本文采用定性与定量结合的方法分析粮仓施工中的风险因素，并构建粮仓工程施工风险评价模型，将该模型应用于DG粮仓项目进行风险识别、分析与评价，验证了本文大直径薄壁粮仓施工风险评价模型的适用性及可行性，为类似工程风险评价及安全决策提供了新思路。　　本文研究主要内容主要有以下三个方面:一是结合风险管理理论和大直径薄壁粮仓工程施工特点通过WBS-RBS法识别出60条风险因素，形成初始风险清单，引入Vague集理论筛选对施工影响突出的关键风险因素，形成大直径薄壁粮仓风险评价指标体系，包括5个一级指标，33个二级指标，为施工安全风险评价提供可靠的指标依据。二是介绍了云模型的理论及运算规则，构建基于组合赋权法和云模型的粮仓工程施工风险评价模型，并通过MATLAB软件实现风险评价的可视化，以云图对比的方式反映综合云的风险评价等级。三是将本文构建的风险评价云模型应用于DG粮仓项目，分析得出施工准备阶段、基础工程施工、仓壁滑模施工、仓顶施工、辅助工程施工及项目整体风险等级，并结合DG项目实际情况给出各施工阶段风险应对措施，要重点加强高处作业、吊装施工等施工安全管理，从而降低事故发生的可能性，保障项目建设人身财产安全。